К. алибек, А. Пашкова




Скачать 221.3 Kb.
НазваниеК. алибек, А. Пашкова
страница1/2
Дата конвертации06.03.2013
Размер221.3 Kb.
ТипДокументы
  1   2


ИНФЕКЦИЯ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ.

К. АЛИБЕК, А. ПАШКОВА
Сердечно-сосудистые заболевания (в том числе атеросклероз и его осложнения) являются основной причиной смерти людей в развитых странах [16]. Для Украины эта проблема ещё более актуальна: по данным ВОЗ, в Украине за 2005 г. сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали причиной около 60 % всех смертей, что значительно превышает аналогичный показатель в развитых странах Европы — 38% [112]. Поэтому любая новая информация о механизмах развития атеросклероза, а также разработка новых, более эффективных методов его лечения имеют огромное социальное значение.

В соответствии с современными представлениями медицинской науки, атеросклероз — хроническое воспалительное заболевание стенок крупных артерий [39, 59, 84]. При атеросклерозе в артериях накапливаются липиды, фиброзные элементы и соли кальция, что приводит к уменьшению просвета артерий и снижению их эластичности. В принципе этот процесс начинается почти с рождения и со­провождает неизбежный процесс старения организма [59, 80, 92]. Развитие атеросклероза начинается с повреждения эндотелия кровеносных сосудов и нарушения его функций. Повреждённая стенка сосуда, помимо местной компенсаторной реакции, инициирует мощный системный ответ в виде каскада молекулярных реакций и клеточных процессов, таких как выделение молекул адгезии и факторов хемотаксиса, провоспалительных цитокинов, факторов роста, вовлечение лейкоцитов, выделение костным мозгом клеток-предшественников и их захват сосудистой стенкой для устранения повреждения и т.д. [39]. В норме этот процесс приводит к восстановлению функции эндотелия и гомеостаза; однако в ряде случаев, при неблагоприятном сочетании факторов риска, процесс может стать патологическим, приводя к деструктивной системной воспалительной реакции.

Атерогенез. Известно несколько факторов риска, как генетически обусловленных, так и внешних, вызывающих повреждение эндотелия и активизирующих атерогенез: повышенный уровень холестерина (в частности, липопротеина низкой плотности — ЛПНП), повышенный уровень гомоцистеина, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, генетическая предрасположенность, возраст (старение) [59]. Процесс атерогенеза длителен и сложен; этой теме посвящено несколько детальных обзорных статей [39, 45, 59, 84]. В развитии атеросклероза можно выделить следующие стадии.

Стадия I жировые прожилки — накопление частиц ЛПНП в субэндотелиальном слое (интиме) сосуда. ЛПНП подвергается окислению (процесс стимулируется свободными радикалами) и в таком виде липопротеин активнее проникает в интиму. ЛПНП играет ключевую роль в этом процессе: чем выше его уровень, тем быстрее происходит атерогенез. В дальнейшем при активном участии медиаторов воспаления (интерлейкина-1, фактора некроза опухолей — ФНОα, факторов роста, молекул адгезии) происходит активная миграция моноцитов и Т-лимфоцитов к месту микроповреждения эндотелия, их проникновение в интиму, превращение моноцитов в макрофаги и захват макрофагами окисленного ЛПНП — так образуются пенные клетки (foam cells). Участки массового накопления пенных клеток на этом этапе уже могут визуализироваться как жировые прожилки (fatty streaks).

Стадия II образование некротического ядра. Со временем пенные клетки отмирают, а их липопротеинсодержащие остатки накапливаются в интиме и впоследствии составляют некротическое ядро атеросклеротического поражения. В жировые прожилки иногда встраиваются клетки неисчерченной мышечной ткани (НМТ-клетки, SMC-cells), мигрирующие из медиального слоя сосуда.

Стадия III — внеклеточное накопление липопротеина. Окисленный ЛПНП продолжает накапливаться в интиме, атеросклеротическая бляшка увеличивается в размере.

Стадия IV — образование липидного ядра. Накопление НМТ-клеток продолжается; в процесс накопления липопротеина в интиме включается кальцификация, происходящая вначале внутри НМТ-клеток, а после их гибели — между мышечной стенкой сосуда и внешней частью атеросклеротической бляшки.

Стадия V — образование атеромы. Между жировым отложением и интимой образуется защитная прослойка, состоящая преимущественно из волокон фибрина и коллагена. Такое капсулированное жировое отложение называют атеромой. Некоторое время атерома прорастает внутрь сосудистой стенки, вызывая компенсаторное расширение сосуда, но после достижения критического размера она начинает выступать в просвет сосуда, снижая его диаметр и влияя на кровоток; развивается стеноз. Следует отметить, что до этой стадии (а во многих случаях и позже) процесс развития атеросклероза протекает бессимптомно и практически без клинических проявлений, и лишь стеноз более 77 % считается в кардиологии тем пределом, после которого начинается клинически выраженное заболевание [ПО].

Стадия VI — разрыв атеромы и тромбоз. В случае нарушения целостности фиброзной капсулы, покрывающей атерому, высвобождаются тромбоциты и тканевые факторы, приводящие в действие каскад биохимических реакций свёртывания крови. Так образуется тромб. Если длительность предыдущих стадий развития атеросклероза составляет от нескольких недель до десятков лет, то тромбообразование может возникнуть за считанные минуты, приводя к закупорке сосуда и часто вызывая катастрофические последствия в виде инфаркта или инсульта. По данным клинических исследований, лишь около 14 % выраженных клинических проявлений происходит при сужении просвета кровеносных сосудов до 77 % и больше; большинство угрожающих жизни проявлений и смертельных исходов — в результате разрушения бляшки и следующего за этим тромбоза [ПО].

Инфекционная составляющая в этиологии атеросклероза. Несмотря на то, что факторы риска атеросклероза в настоящее время хорошо известны [59, ПО], даже их совокупность не может объяснить более половины клинических случаев атеросклероза [31]. Потому в перечень факторов риска всё с большей уверенностью вносят и инфекционные болезни. Инфекционная этиология была подтверждена для ряда хронических болезней, таких как язва желудка (Helicobacter pylori), рак шейки матки (различные папилломавирусы), цирроз и рак печени (вирусы гепатита В и С). Всё больше данных свидетельствуют об участии инфекций в этиологии сахарного диабета, болезни Альцгеймера, различных неврологических и ССЗ [95]. Предположение об инфекционной природе атеросклероза впервые появиось еще в середине XIX в. в работах R. Virchow [101], а позже, в 1889 г., — Gilbert, Lion. Ассоциация атеросклероза с вирусной инфекцией была экспериментально обоснована в 70-е годы прошлого века работами С. G. Fabricant и соавт., в которых атеросклерозоподобные изменения сосудов развивались у цыплят, заражённых вирусом Марека, птичьим вариантом вируса герпеса [33]. Связь с бактериальной инфекцией Chlamydia pneumoniae (современное название Chlamydophila pneumoniae) впервые была подтверждена P. Saikku и соавт. после эпидемии респираторного хламидиоза в Финляндии [86]. Актуальность проблемы и накопившиеся к этому времени экспериментальные данные стали основанием для проведения в конце 90-х годов двух международных симпозиумов на тему о взаимосвязи инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний [28, 99]. Это привело к значительному увеличению количества исследований и, начиная с 2000 г., ежегодное количество публикаций по данной тематике в мире исчисляется сотнями [113]. В настоящее время факт ассоциации инфекций и атеросклероза можно считать доказанным, хотя механизм патогенеза остаётся ещё недостаточно выясненным.

На роль возможных патогенов атерогенеза предлагали много микроорганизмов: бактерии Ch. Pneumoniae [15, 46—49, 53, 68, 70, 100], Н. pylori [36], инфекции периодонта [26, 27, 30, 42, 63], микобактерию туберкулеза [85, 97] и вирусы: цитомегаловирус (CMV) [3, 17, 41, 40, 81, 91, 94], простого герпеса (HSV) [54, 102] и Эпштейна — Барр [65, 91], энтеровирусы ECHO и Коксаки В [50, 57, 65, 83, 82], гепатита А [12, 14, 18, 108], В [14, 51, 104, 103, 106] и С [9, 14, 37, 90, 104], гриппа [60] и даже инфекционного паротита [65]. Наибольшее количество экспериментальных исследований по ассоциации инфекции и атеросклероза посвящено Ch. pneumoniae и цитомегаловирусу. Оба этих микроорганизма с высокой долей вероятности обнаруживаются в поражённых атеросклерозом сосудах и атеросклеротических бляшках, а серопозитивность к ним хорошо коррелирует с атеросклерозом и тяжестью течения ССЗ [2, 29, 31, 48, 53, 68, 81]. Данные об остальных микроорганизмах противоречивы [71]. Несмотря на многочисленные сведения об ассоциации гриппа с ССЗ и совпадение во времени эпидемий гриппа с пиком смертности от ССЗ, вирус гриппа вряд ли является прямым возбудителем атеросклероза. Скорее всего, в данном случае вирусная инфекция усугубляет воспалительные процессы в уже повреждённых атеросклерозом сосудах, усиливает прокоагулянтные тенденции в системе свёртывания крови, а также дестабилизирует атеросклеротические бляшки, что приводит к быстрому развитию тромбоза [11, 60].

В общем неоднозначность данных исследований об ассоциации инфекций и атеросклероза можно объяснить многими причинами: субъективностью интерпретации серологических данных, плохой корреляцией между альтернативными методами (электронная микроскопия, ELISA и ПЦР), временными вариациями в титрах антигенов, антител, невозможностью определения состояния инфекции (латентная, активная, хроническая, первичная, повторная) и не выясненным ещё патогенным действием латентных инфекций, носителями которых являются почти 100 % населения планеты (как в случае герпесвирусных инфекций [4]) иногда на протяжении всей жизни [5, 71].

Вместе с ним длительное воздействие одновременно нескольких патогенных микроорганизмов может иметь синергичный или кумулятивный эффект. В связи с этим в последнее время все чаще предлагается концепция «бремени инфекций» (in­fectious burden), или синергичного действия нескольких патогенов, в развитии атеросклероза [13, 31, 32, 78, 99, 107, 109]. В исследовании серопозитивности к восьми бактериальным и вирусным инфекциям среди больных атеросклерозом разной степени тяжести была показана статистически значимая ассоциация между «бременем инфекций» (количеством выявленных инфекций), степенью атеросклероза и риском летального исхода [32]. В другом исследовании выявлено, что иммунный ответ (IgG) одновременно на несколько патогенов является независимым фактором риска дисфункции эндотелия, а также наличия и степени тяжести коронарной болезни [78]. Повышенные титры антител к Ch. pneumoniae и цитомегаловирусу были независимым фактором риска развития раннего инфаркта миокарда, причем у больных, серопозитивных к обоим инфекционным агентам, выявлен 5-кратный риск раннего инфаркта миокарда по сравнению с больными, серопозитивными только к одной из инфекций, и 12-кратный риск по сравнению с больными, у которых инфекции не обнаружено [78]. Эти данные хотя и не являются прямым доказательством инфекционного механизма патогенеза атеросклероза, тем не менее свидетельствуют о синергичном патогенном действии инфекций и подтверждают роль фактора бремени инфекций в этиологии атеросклероза.

В 1993 г. был обнаружен ещё один вид микроорганизмов, возможно, принимающий участие в атерогенезе — нанобактерии [6, 52, 64, 79]. Эти микроорганизмы, представляющие микросферы размером 30—300 нм и являющиеся наименьшими самореплицирующимися микроорганизмами на Земле, были впервые обнаружены в геологических образцах, позже — в крови, камнях из почек и мочевых каналов и других кальцифицированных образованиях в тканях человеческого организма. Последнее даёт основание предположить, что нанобактерии являются триггером патологического процесса кальцификации в тканях, осаждая соли кальция при физиологической концентрации ионов кальция и фосфата [19]. Поскольку кальцификация происходит также внутри атеросклеротических бляшек, то вполне возможно, что нанобактерии участвуют и в патогенезе атеросклероза. Действительно, нанобактерии обнаружены в атеросклеротических бляшках, в то время как в тканях сосудов, не поражённых атеросклерозом, они не были выявлены [79]. Предполагается, что в ближайшее время количество исследований на эту тему будет увеличиваться, что обусловит более четкие представления о роли нанобактерии в патогенезе атеросклероза.

Механизмы инфекционного патогенеза: современные теории. Несмотря на то, что ассоциацию двух инфекционных агентов — Ch. pneumoniae и цитомегаловируса — с сердечно-сосудистыми заболеваниями можно считать доказанной, это не означает наличие причинно-следственной связи. Вместе с тем классические постулаты Коха невыполнимы в случае такой многофакторной болезни, как атеросклероз [1, 31]. Скорее всего инфекции не являются ни необходимой, ни достаточной причиной развития атеросклероза, но это факторы риска, увеличивающие вероятность развития патологии. Для доказательства участия инфекций в атерогенезе, помимо гистопатологических данных, необходимо четкое представление о механизме(ах) патогенеза, экспериментально подтверждённое in vitro и in vivo, а впоследствии — о методах лечения, эффективность которых показана в эксперименте и в клинических условиях. Известен ряд механизмов патогенного действия инфекционных агентов на сердечно-сосудистую систему [1]:

  • повышение пролиферации ГМ-клеток и усиление их миграции (цитомегаловирус человека);

  • защита клеток эндотелия от апоптоза, что приводит к избыточному их накоплению и увеличению размера атеросклеротической бляшки (цитомегаловирус, Ch. pneumoniae);

  • ускоренное накопление липидов (цитомегаловирус, Ch. pneumoniae);

  • повышение прокоагулянтной активности клеток эндотелия (цитомегаловирус, вирус простого герпеса);

  • увеличение экспрессии цитокинов, хемокинов и молекул адгезии, появление белков острой фазы (С-реактивного белка, сывороточного амилоида С и других), что приводит к порочному кругу гиперергической воспалительной реакции и, как следствие, — к повреждению эндотелия (практически все патогенные микроорганизмы из числа «подозреваемых»);

  • увеличение уровня реактивных форм кислорода (ионы кислорода, свободные радикалы, пероксиды), вызывающих усиленное окисление ЛПВП (цитомегаловирус);

  • аутоиммунные реакции; некоторые белки, вырабатываемые патогенами, гомологичны белкам человеческого организма, что может быть причиной возникновения аутоиммунной реакции, в частности, высокая степень гомологичное™ наблюдается для протеинов теплового шока (Heat Shock Protein, HSP) различных бактерий и человека (HSP60) [38, 61, 76].

Многочисленные данные, полученные в эксперименте на животных, подтверждают результаты гистопатологии и исследований in vitro. Согласно данным C.G. Fabricant и соавт. [33], вирус Марека вызывал атеросклероз у цыплят, а иммунизация здоровых животных предотвращала развитие патологии независимо от количества холестерина в принимаемой пище. Инфицирование кроликов культурой Ch. pneumoniae также приводило к возникновению у них атеросклероза [34], а лечение азитромицином предотвращало развитие патологических изменений [66]. Изучали также влияние иммуностимулирующей терапии на развитие атеросклероза у кроликов, экспериментально заражённых вирусом простого герпеса: отмечено существенное торможение процесса развития атеросклероза [3]. Много исследований об участии Ch. pneumoniae в атерогенезе проводили на мышах [23]. Вместе с тем физиологические различия животных и человека не позволяют переносить результаты этих исследований на людей. Тем не менее, значительное количеество данных, полученных в результате гистопатологического анализа, а также in vitro, in vivo и на животных в эксперименте, подтверждает гипотезу об инфекционной составляющей в этиологии атеросклероза.

Клинические испытания: обзор и возможные причины неудач. Следующим этапом в разработке концепции инфекционной составляющей в этиологии атерогенеза были клинические испытания с применением антибиотиков. Поскольку наибольшее количество экспериментальных данных свидетельствует о причастности Ch. pneumoniae к атерогенезу, большинство испытаний было направлено на её устранение. Наиболее эффективными в отношении Ch. pneumoniae считаются антибиотики группы макролидов, в частности азитромицин, из-за их способности проникать внутрь клетки и воздействовать на внутриклеточные паразиты [58, 75]. С 1997 по 2005 г. в мире был проведён ряд клинических испытаний с использованием азитромицина (или других макролидов — рокситромицина и кларитромицина) как одного из агентов в комплексном лечении ССЗ (ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия) [5, 7, 8, 55, 67]. Из более 100 исследований 11 были проспективными, рандомизированными, плацебо-контролированными. В них оценивали влияние антибиотикотерапии на частоту возникновения инфаркта миокарда и инсульта, их повторное развитие и общую смертность в результате ССЗ [8]. Сравнение результатов проведённых испытаний является трудной задачей из-за различия в критериях включения больных, дизайна самих испытаний и продолжительности наблюдения после лечения. И всё же по результатам анализа испытаний можно сделать вывод: несмотря на то, что после первых пилотных исследований получены обнадёживающие результаты, более масштабные клинические испытания не показали какого-либо преимущества антибиотикотерапии в лечении ССЗ. Неудовлетворительные результаты можно объяснить не столько несостоятельностью гипотезы (инфекция Ch. pneumoniae не является причиной развития атеросклероза), сколько рядом других причин, в частности [7J:

  • недостаточным количеством исследуемых больных. Даже клинические испытания, включающие несколько тысяч больных, наблюдаемых в течение 2—4 лет, могут быть недостаточными. Необходимы более масштабные и долгосрочные ис­пытания длительностью 10 лет и более с привлечением больных с ранними стадиями атеросклероза, без клинических проявлений [35];

  • неадекватной терапией (недостаточные дозы антибиотика, короткий курс, низкоэффективный антибиотик, резистентность патогена к действию антибиотика); есть данные, свидетельствующие о том, что обычно применяемая доза и продолжительность антибиотикотерапии могут быть недостаточными для эрадикации хронической инфекции Ch. pneumoniae [56];

  • нахождением патогена в недоступном для антибиотика месте (под атеросклеротической бляшкой, под биопленкой, внутри моноцитов) [7] или в форме, не подверженной его действию (персистентное состояние, отсутствие роста). В частности, было показано, что азитромицин не ингибировал размножение Ch. pneumoniae внутри моноцитов [7]. Далее выявлено, что Ch. pneumoniae входит в персистентное состояние в результате введения антибиотика или из-за недостатка определённых питательных веществ [29, 43]. В персистентном состоянии метаболическая активность бактерии снижена, процессы роста и деления не происходят, вследствие этого микроорганизм практически неуязвим для действия антибиотиков. Ещё одним механизмом устойчивости бактерий к действию антибиотиков является образование биоплёнок [10, 93], внутрь которых антибиотик не проникает либо успешно выводится с помощью молекулярного механизма «выводящего насоса» (efflux pump) [105]. Полагают, что биоплёнки ответственны за 80 % хронических инфекций в человеческом организме [21], среди которых т H. pylori акие подозреваемые в участии в атерогенезе инфекции, как дентальные [72] и нанобактерии [6];

  • неверной направленностью (другой или несколько микроорганизмов вовлечены в патологический процесс). Действительно, проведённые в настоящее время испытания были направлены на эрадикацию хламидийной инфекции (Ch. pneumoniae), а испытаний с применением антивирусных препаратов не проводили. Вместе с тем большое количество данных указывает на участие таких микроорганизмов в атерогенезе, как герпетические вирусы, дентальные инфекции и нанобактерии;

  • неверной направленностю по отношению к стадии заболевания (ранняя vs. поздняя, острая vs. хроническая). Было показано, что Ch. pneumoniae обладает атерогенными свойствами даже при латентном состоянии инфекции [29]. Антибиотикотерапия эффективно устраняла острую инфекцию Ch. pneumoniae, но не влияла на атерогенные свойства хронической инфекции Ch. pneumoniae, за исключением случаев введения антибиотика на ранних стадиях острой инфекции [23];

  • неверной направленностью по отношению к группе больных. В большинстве испытаний не проводили отбора больных в зависимости от инфицирования и её степени. Одним из маркёров инфекции мог быть титр антител. Однако надёжных стандартизированных методик определения наличия и активности Ch. pneumoniae нет, как и возможности идентификации стадии инфекции (острая, хроническая, латентная, первичная, повторная) [5]. Наконец, титры антител даже у одного и того же больного подвержены значительным временным флуктуациям и являются весьма субъективным показателем, поэтому их нельзя использовать для характеристики степени тяжести состояния больного. Эти обстоятельства делают оценку результатов антибиотикотерапии трудной задачей [44]. Необходимы новые валидированные маркёры при формировании групп пациентов, для которых терапия будет успешной, и маркёры для оценки эффективности лечения.
  1   2

Похожие:

К. алибек, А. Пашкова iconДамиев Алибек Ул. Гоголя 51/1, кВ 140а Казахстан, Караганда
Достичь профессионализма в сфере работы, эффективно используя свои знания, навыки и практический опыт. Буду рад выполнить требования...
К. алибек, А. Пашкова iconФамилия, аты-жөні тулегенов алибек абилкайрович, шамакова динара уразбаевна
Оқушыларға «ақпарат» ұғымының маңыздылығын, оның өміріміздің барлық саласында қолданылатындығын және осы заманға дейінгі қандай ақпарат...
К. алибек, А. Пашкова iconТ. К. Жургенова На правах рукописи Исалиев Алибек Темиржанович «Спортивно-бальный танец в Казахстане: ретроспектива и перспектива (педагогический аспект)» 6М040900 Хореография реферат
Тема данной диссертации: «Спортивно-бальный танец в Казахстане: ретроспектива и перспектива (педагогический аспект)»
Разместите кнопку на своём сайте:
kk.convdocs.org



База данных защищена авторским правом ©kk.convdocs.org 2012-2017
обратиться к администрации
kk.convdocs.org
Главная страница